免疫治疗目前在肺癌领域已得到广泛的临床应用，但伴随发生的免疫治疗相关不良反应（irAE）也让大家十分担心。虽然大概有3%至12%的患者会因irAE停止抗PD-(L)1治疗，但在很大一部分患者可通过激素和/或暂停免疫治疗来逆转免疫治疗相关不良。但这部分发生irAE的患者不良反应好转后是否有机会再接受免疫治疗呢？再治疗后效果和安全性如何呢？这是目前很多人关心的问题。在真实世界中的治疗中，我们也看到很多医生也基于自己的临床经验进行了一些再挑战的尝试。
2018年美国MSKCC的医生总结了近500名NSCLC患者接受抗免疫治疗的经验，68名患者因irAE停药，医生对38名患者进行了再应用的尝试[1]。2019年日本医生基于187例nivolumab治疗的NSCLC患者数据也进行相关经验的总结，49名患者因irAE停药，其中对21名患者进行了再应用的尝试[2]，下面我们来看一下这些真实世界的经验。
1.最常见的导致停药的irAE类型是什么？
答：免疫相关肺炎是最常见的导致治疗终止的因素。
在美国队列中导致停药的irAE前几位分别为：肺炎（19%）、结肠炎（17%）、皮疹（16%）和肝酶异常（10%）；在日本队列中前几位分别为：肺炎（59.2%）、肾上腺功能不全（8.2%）、肝功能不全（8.2%）、肾功能不全（8.2%）、结肠炎（6.1%）、甲状腺功能减退（4.1%）和皮疹（2.0%）。
2.再治疗后是否会再发生irAE？与之前的irAE相同吗？
答：有一定可能会再次发生irAE，且部分患者与之前不良反应类型不同。
在美国队列中38个患者再挑战后18（47%）名患者没有再次发生免疫相关不良反应；10个发生了跟之前类似的irAE，10个患者发生了新的irAE；而日本队列中21患者再挑战后6名没有再次发生免疫相关不良反应，15例再次发生irAE。
3.再治疗后再发生的irAE会更严重吗？
答：再次发生的irAE以轻中度为主，并且也大多数可以治疗控制。
在日本队列中15例再次发生irAE患者中14例均为1-2级不良反应。在美国队列中20例再挑战后再次发生irAE的有12例（60%）为1-2级；有8例（40%）为3级-4级；13例（65%）发生在再治疗后90天内，17例（85%）可以解决或改善到1级，但仍有2例与irAE相关的死亡。
4.因3级及以上irAE停药后的患者有再治疗的机会吗？
答：有机会。
两国研究者均对一定比列的3级及以上irAE患者进行了再挑战。其中美国队列中13例3级以上irAE再挑战的患者中，5例没有再次发生任何级别irAE，3-4级和1-2级的患者复发/新的irAE发生率相似（61% vs 48%）。
5.什么样的患者更容易再挑战后再次发生irAE？
答：根据美国队列的结果，之前治疗达到完全或部分缓解的患者复发/新irAE的频率更高（72%）；irAE表现为关节痛或肌痛的患者复发/新irAE的频率更高（4/6，67%）。
6.免疫治疗后再治疗是否能有更多能生存获益？
答：日本队列并没有发现再挑战组和停止治疗组生存的差异。但根据美国队列中通过统计学校正发现，在初始irAE发生前获得部分缓解的患者中，再挑战组和停药组的PFS和OS相似，无明显获益，考虑到再次发生的irAE的风险，不鼓励这部分患者进行再治疗。对于irAE发生前对治疗没有响应的患者，与停止治疗的患者相比，再挑战后的PFS和OS均有明显都有所改善。目前再挑战组的中位数OS尚未达到，但从IV期诊断到的估计2年生存率为64%。
7.我们的自己经验是什么？
我们团队对2名NSLCL患者发起过再挑战。2名患者均在PD-1治疗后发生了2度免疫相关性肺炎并停药。在经过激素治疗好转后，两名患者再次进行了免疫治疗，患者没有再次发生免疫相关不良反应，且现在仍在免疫治疗中。这两位患者前期的治疗非常有效，因不良反应停药后，疾病进展时用其它方案治疗效果不理想，因此要求再次使用免疫检查点抑制剂，谨慎权衡利弊后再次使用，取得较好疗效。
总结
虽然根据CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南或NCCN免疫疗法相关毒性的管理指南原则上对于3级或4级（严重或危及生命）的免疫相关毒性反应，应永久停用检查点抑制剂治疗及并予以积极药物治疗，但在真实世界中因为患者个体差异不同且免疫治疗确实能给患者带来更多的获益可能，医生们也在进行更多再挑战的尝试。我们相信随着对于免疫治疗及相关不良反应的治疗理念的更新，在更全面的团队合作模式下，将有更多的患者能够有机会从再挑战中获得更好的获益。但在具体实施中要非常的谨慎，要与患者进行充分的沟通。
【参考文献】
1.Costa S F , Hira R , Plodkowski A J , et al. Safety and Efficacy of RETreating with Immunotherapy After Immune-Related Adverse Events in Patients with NSCLC[J]. Cancer Immunology Research, 2018, 6:canimm.0755.2017.
2.Mouri A,Kaira K,Yamaguchi O, et al. Clinical difference between discontinuation and RETreatment with nivolumab after immune-related adverse events in patients with lung cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol 2019 Oct;84(4):873-880